¿Qué es un ensayo clínico pivotal?
Un ensayo clínico pivotal es un estudio clínico que pretende demostrar la eficacia de un nuevo fármaco para obtener su aprobación de comercialización por parte de las autoridades reguladoras (por ejemplo, la FDA en los Estados Unidos y la EMA en Europa).
¿Por qué son importantes los ensayos clínicos pivotales?
Los ensayos clínicos pivotales (también conocidos como «estudios de registro») son muy importantes porque sus resultados serán evaluados por las autoridades competentes para decidir si el medicamento en cuestión muestra o no la seguridad y eficacia necesarias para ser aprobado y comercializado.
¿Cuál es el principal objetivo general de un ensayo clínico pivotal?
Generalmente, el objetivo principal de un ensayo clínico pivotal es demostrar que un nuevo fármaco experimental tiene una mayor eficacia que otro fármaco que se esté utilizando actualmente como tratamiento estándar.
Por este motivo, los estudios pivotales son «aleatorizados», lo que significa que los pacientes se asignan al azar a un brazo experimental (nuevo fármaco) o a un brazo de control (fármaco estándar actual), para comparar ambos tratamientos.
¿Es lo mismo un ensayo clínico pivotal que un estudio de fase 3?
Los ensayos clínicos pivotales suelen ser estudios de fase 3. No obstante, un ensayo pivotal puede no ser siempre de fase 3, ya que (excepcionalmente) los estudios de fase 2 también podrían utilizarse como ensayos pivotales.
¿Cuáles son los principales retos de los ensayos clínicos pivotales y qué errores deben evitarse?
Los ensayos clínicos pivotales implican varios retos. Unos criterios de valoración adecuados, unas poblaciones bien definidas, el potencial de reclutamiento de pacientes y la eficiencia operativa son aspectos especialmente críticos.
Criterios de valoración adecuados
Los criterios de valoración son las variables utilizadas para medir la seguridad y eficacia de un fármaco probado en un ensayo clínico. A modo de ejemplo, un criterio de valoración típico en los estudios de oncología es la supervivencia libre de progresión (SLP), que es, esencialmente, el tiempo durante el cual el tumor no ha empeorado.
Los promotores de ensayos deben tener especial cuidado a la hora de seleccionar el criterio de valoración principal del ensayo, que condiciona todo el diseño del estudio (es decir, el tamaño de la muestra se calcula utilizando el criterio de valoración principal).
El criterio de valoración principal de un ensayo debe ser relevante para el paciente, clínicamente significativo y medido de manera objetiva y sin sesgos.
Definir criterios de valoración principales inadecuados e irrelevantes en el protocolo del estudio puede significar que los resultados del ensayo no serán adecuados para evaluar debidamente la eficacia del fármaco, lo cual es, a todas luces, un gran problema para la aprobación del medicamento.
Para garantizar unos criterios de valoración adecuados y significativos, los promotores que planifiquen ensayos pivotales deben obtener el asesoramiento de expertos clínicos en la enfermedad específica a la que se dirigen.
Se recomienda al lector consultar el artículo en inglés «Improving the Design of Pivotal Clinical Trials» para obtener más información sobre las consideraciones relativas al diseño de ensayos pivotales.
Poblaciones bien definidas
La correcta definición de la población de pacientes elegibles es otro aspecto clave en el diseño de un ensayo pivotal.
Debe evitarse una población de pacientes excesivamente heterogénea, ya que la heterogeneidad (pacientes con características demasiado diferentes) disminuirá la solidez y la consistencia de los resultados.
Esto es particularmente importante en los ensayos de cáncer con diferentes subtipos de tumores. Los promotores deben centrarse en histologías específicas con criterios de inclusión muy concretos, con el objetivo de asegurar resultados y conclusiones congruentes.
Potencial de reclutamiento de pacientes
El reclutamiento de pacientes puede ser un reto considerable en los ensayos pivotales, dado que se trata de estudios en los que se puede reclutar a un gran número de sujetos.
Sin duda, garantizar un potencial de reclutamiento suficiente es crucial en los ensayos que prueban fármacos para enfermedades raras.
La rareza de una enfermedad (pocos pacientes elegibles) obliga al promotor a involucrar a varios países para alcanzar el tamaño de la muestra en el periodo de reclutamiento planeado.
¿Cómo pueden los promotores asegurar el potencial de reclutamiento en enfermedades poco frecuentes?
Los cuestionarios de viabilidad del reclutamiento deben diseñarse cuidadosamente y revisarse en profundidad antes de iniciar el estudio, pidiendo a los centros que sean realistas con respecto a sus pronósticos de reclutamiento.
Además, si el estudio debe implicar a diversos países debido a la rareza de la enfermedad, los promotores deben seleccionar hospitales especializados que centralicen a los pacientes elegibles en el país.
No prestar suficiente atención a la viabilidad del reclutamiento de pacientes en las primeras etapas del estudio puede tener costosas consecuencias.
Eficiencia operativa
Los ensayos pivotales requerirán una gran cantidad de pacientes, centros y países, lo que aumenta la complejidad operativa.
Tratar con diferentes hospitales y países con distintas normas y políticas reguladoras plantea un desafío para la eficiencia general de la gestión de los ensayos clínicos.
Para poder hacer frente a las complejidades administrativas, reglamentarias y técnicas de los grandes estudios pivotales internacionales, los promotores deben seleccionar organizaciones de investigación clínica (CRO, por sus siglas en inglés de Clinical Research Organization) adecuadas, que sean capaces de gestionar proyectos tan exigentes.
Los principios para optimizar la eficiencia operativa en la gestión de ensayos incluyen el uso del menor número posible de proveedores, la contratación de una CRO con experiencia demostrada en la enfermedad específica en estudio y capaz de abarcar múltiples países, así como la implementación de sistemas rentables basados en la web (por ejemplo, CRDe, eTMF, plataformas de imagen para revisiones centrales de TC/RM, entre otros).
¿Qué consideraciones sobre el diseño de protocolos son determinantes en los ensayos clínicos pivotales?
Algunos de los aspectos más críticos de un protocolo de ensayo clínico pivotal son el objetivo clínico/criterio de valoración principal, el diseño estadístico (cálculo del tamaño de la muestra), los criterios de inclusión/exclusión y el esquema de tratamiento.
El objetivo o criterio de valoración primario determina la variable principal para evaluar si el resultado del estudio es positivo o negativo.
En relación con el criterio de valoración principal, el cálculo del tamaño de la muestra especifica el número de pacientes necesarios para evaluar dicho criterio de valoración principal.
Los criterios de inclusión/exclusión definen las características de los sujetos que se van a tratar en el ensayo.
Finalmente, el esquema de tratamiento describe cómo se administran los medicamentos del estudio, proponiendo la dosis y la secuencia de administración del fármaco experimental con mayores probabilidades de éxito.
¿Cuántos centros se requieren normalmente en un ensayo clínico pivotal?
El número de centros clínicos requeridos para realizar un ensayo pivotal dependerá en gran medida del número de pacientes necesarios y del nivel de dificultad para encontrarlos.
En oncología, los ensayos pivotales pueden involucrar entre 30 y 90 centros (e incluso más).
¿Cuántos pacientes se reclutan generalmente en un ensayo clínico pivotal?
El número de pacientes (tamaño de la muestra) que se reclutarán en un ensayo pivotal puede variar considerablemente en función de las distintas áreas terapéuticas. En los ensayos clínicos de sarcomas, por ejemplo, el tamaño típico de la muestra de los estudios pivotales puede oscilar entre 350 y 500 participantes. En otras enfermedades, un ensayo pivotal puede incluir a más de 1.000 pacientes.
¿Cuál es la duración de un ensayo clínico pivotal?
La duración de un ensayo clínico pivotal dependerá de forma significativa del número de pacientes que se vayan a reclutar y de la tasa de reclutamiento del estudio. En promedio, los ensayos pivotales en cáncer pueden tener períodos de reclutamiento de 2 a 3 años.
¿Puede la FDA aprobar un fármaco basándose en los resultados de un único ensayo clínico pivotal?
Sí, un fármaco podría ser aprobado por la FDA solo sobre la base de los resultados de un único estudio pivotal.
El siguiente artículo en inglés ofrece un interesante debate sobre los medicamentos aprobados con un único ensayo: «Single pivotal trials with few corroborating characteristics were used for FDA approval of cancer therapies«.
¿Qué Organización de Investigación Clínica (CRO) debo elegir para mi ensayo clínico pivotal?
Consulte el artículo «Cómo elegir una Organización de Investigación Clínica (CRO)» para obtener asesoramiento sobre la selección de una CRO.
Contáctenos en info@sofpromed.com si necesita servicios de CRO para ensayos clínicos pivotales
