España es un país estratégico y atractivo para llevar a cabo ensayos clínicos de fase 1 en oncología. De hecho, España es uno de los 4 países con más ensayos clínicos realizados en Europa, junto con Francia, Alemania e Italia.
Muchos promotores de todo el mundo eligen España para emprender sus estudios clínicos de fase temprana debido a sus numerosas ventajas, algunas de las cuales son la calidad de la asistencia sanitaria, las altas tasas de reclutamiento de pacientes y los costes relativamente bajos que supone llevar a cabo ensayos clínicos en hospitales españoles.
¿Eres una empresa biotecnológica dedicada al desarrollo de fármacos contra el cáncer interesada en realizar un ensayo clínico oncológico de fase 1 en España?
En este artículo te informaremos acerca de los diferentes costes que conlleva la realización de este tipo de estudios en centros españoles.
Un ejemplo de ensayo de fase 1 en cáncer: Un diseño clásico de escalada de dosis 3+3 con 4 centros en España
Vamos a considerar los costes de un supuesto ensayo clínico de fase 1 en cáncer con un diseño de escalada de dosis 3+3 que cuenta con 4 hospitales españoles.
El ensayo clínico propuesto consiste en un estudio en tumores sólidos y es una estimación precisa que se podría extrapolar a cualquier tipo de tumor sólido (por ejemplo, sarcomas, cáncer de ovario, cáncer de mama), e incluso para ensayos de cáncer hematológico (es decir, leucemia).
Partimos de un diseño clásico de escalada de dosis 3+3 con 4 niveles de dosis, y calculamos un tamaño muestral total de 15 pacientes reclutados.
En cuanto a la duración, se establecen los siguientes plazos:
Puesta en marcha: 4 meses
- Reclutamiento: 9 meses
- Tratamiento (por paciente): 6 meses
- Seguimiento: 6 meses
- Cierre del estudio: 3 meses
- Duración total del estudio: 28 meses
Este ejemplo de ensayo clínico de fase 1 en cáncer se llevaría a cabo en 4 hospitales españoles que situados en Madrid, Barcelona, Valencia y Málaga.
Costes de la CRO frente a costes indirectos
Uno de los primeros aspectos presupuestarios útiles que hay que comprender es la diferencia entre los costes directos de la organización de investigación por contrato (CRO) y los costes indirectos.
Los costes de la CRO son los servicios prestados directamente por el personal de la CRO que gestiona el estudio, mientras que los gastos indirectos son todos aquellos servicios prestados por terceros (por ejemplo, costes hospitalarios, servicios de mensajería y distribuidoras de medicamentos).
Las CRO normalmente dividen sus presupuestos de ensayos clínicos en estas dos secciones principales y así lo haremos nosotros también en este artículo.
Apartados de costes de la CRO
El presupuesto que se describe en este artículo contiene los siguientes apartados de costes de la CRO:
- Asuntos éticos y regulatorios
- Identificación y selección de centros
- Gestión de contratos con los centros y los pagos
- Iniciación y activación de los centros
- Gestión de centros
- Monitorización presencial
- Gestión de la seguridad de medicamentos
- Apoyo en la logística de medicamentos
- Logística de muestras biológicas
- Logística de suministros
- Redacción científico-médica o medical writing
- Cierre
- Gestión del proyecto
- Gestión de archivos y documentos del estudio
- Gestión de datos
- Programación estadística
- Control de calidad
En los siguientes párrafos vamos a explicar con más detalle cada uno de estos apartados de gastos.
Asuntos éticos y regulatorios
En primer lugar, para ejecutar un ensayo clínico en España —y en cualquier país europeo— el promotor del ensayo necesita contratar una póliza de seguro, tarea que puede hacer la CRO en su nombre. Hay que tener en cuenta que este apartado incluye el esfuerzo del personal de la CRO para obtener dicha póliza, pero el precio real de la póliza se especifica en la sección de costes indirectos que detallamos después de esta sección.
El siguiente paso es preparar la documentación del centro necesaria para la presentación de la solicitud de aprobación del estudio al comité de ética y a la autoridad reguladora. En España, incluso en el caso de los estudios multicéntricos, solo se necesita un comité central, y la autoridad reguladora se llama Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), que cobra una tarifa por la evaluación inicial (consulte los costes indirectos).
La CRO ayudará al promotor del ensayo en la preparación y presentación del estudio ante ambos organismos competentes, lo que también contempla la preparación y el envío de las respuestas a las aclaraciones solicitadas por esas instituciones.
Durante el desarrollo del ensayo, quizá haya que modificar aspectos del estudio, los cuales se presentan al comité y a la AEMPS para su aprobación (es decir, modificaciones al protocolo y al consentimiento informado, entre otras).
Además, la CRO proporcionará apoyo para los informes que requieren ambas instituciones (inicio del estudio, informes de progreso anuales y comunicaciones de cierre), la comunicación con ellas para cualquier problema durante el estudio, y la elaboración y la distribución del informe de progreso anual mediante el uso de la plantilla de documentos de la AEMPS para este propósito.
Coste total de los asuntos éticos y regulatorios: 9.900 €
Identificación y selección de centros
Identificar y seleccionar los centros adecuados para reclutar bien durante el ensayo es de suma importancia. Sin duda, se trata de un elemento clave para garantizar el éxito del estudio.
Los promotores de ensayos clínicos pueden utilizar diferentes herramientas para identificar y seleccionar los centros. En cualquier caso, a menudo confían en los conocimientos de las CROs locales y las relaciones establecidas por ellas. Las CRO especializadas en oncología, como Sofpromed, ya tienen contactos con centros que reclutan pacientes que padecen cáncer en otros estudios; por lo tanto, pueden ahorrar tiempo a la hora de elegir debido a que ya cuentan con información sobre su funcionamiento.
En este presupuesto, contemplamos el apoyo de la CRO para la preparación y recopilación de cuestionarios de viabilidad de los centros en los que cada hospital especifica sus recursos operativos y su potencial de reclutamiento.
Coste total de la identificación y selección de centro: 880 €
Gestión de contratos con los centros y los pagos
Otra tarea importante en la que el apoyo de la CRO resulta esencial es la contratación de centros y la gestión de los pagos.
Para que el ensayo se lleve a cabo en los centros, es necesario un contrato entre cada centro y el promotor. En el caso de España, como en la mayoría de los países de la UE, estos contratos pueden negociarse en inglés, pero muchos centros pedirán que prevalezca la versión española. En el caso concreto de los hospitales españoles, son los centros los que proponen el modelo de contrato (el promotor no puede proporcionar modelos).
Además, el promotor deberá abonar a los centros los diferentes gastos hospitalarios relacionados con el estudio (por ejemplo, análisis clínicos, honorarios del centro, etc.). El coste indicado en esta sección solo se refiere al trabajo de la CRO para estas tareas y no refleja el importe de los pagos en sí.
Coste total de la gestión de contratos con los centros y los pagos: 4.070 €
Iniciación y activación de los centros
Una vez firmados los contratos con los centros, y antes de que comience el reclutamiento de pacientes, es necesario llevar a cabo una serie de procedimientos de iniciación y activación de los centros.
En primer lugar, el personal de la CRO (normalmente los Clinical Research Associates —CRA— y los Clinical Project Managers) organizará y llevará a cabo visitas de iniciación con los servicios hospitalarios. Estas visitas pueden ser presenciales o a distancia (por teleconferencia). El objetivo de estas visitas es formar al personal del centro en los procedimientos del estudio y resolver cualquier pregunta o duda.
Además, una vez finalizadas las visitas de iniciación al centro, deben firmarse una serie de documentos (como el llamado Delegation Log, es decir, el registro donde figuran los profesionales que participan en el estudio y las tareas que les ha delegado el investigador principal), y la CRO debe facilitar al personal del centro el acceso a los distintos sistemas electrónicos (por ejemplo, EDC e IWRS). Después de esto, los centros pueden activarse por completo y puede comenzar el reclutamiento.
Coste total de la iniciación y activación de los centros: 2.860 €
Gestión de centros
Cuando comience el reclutamiento de pacientes, los CRA de la CRO proporcionarán apoyo en la gestión del centro.
Los CRA mantienen una comunicación diaria con los centros para ayudar y aclarar dudas, respondiendo a todas las consultas de los centros y actuando como «servicio de asistencia» de reclutamiento para el personal de los centros. Además, revisan el rendimiento del centro y comunican cualquier desviación al promotor para así garantizar que el ensayo se lleve a cabo de acuerdo con el protocolo y los principios de las Buenas Prácticas Clínicas (BPC). La CRO también notifica a los centros cualquier actualización de los documentos.
Coste total de la gestión de centros: 27.060 €
Monitorización presencial
La monitorización presencial se centra en la revisión y verificación de los datos fuente disponibles en los centros. Entre otras cosas, uno de sus objetivos es comprobar que los datos introducidos en la base de datos del ensayo (sistema de recogida electrónica de datos —EDC, por sus siglas en inglés de Electronic Data Capture—) del promotor coinciden con los datos de los pacientes contenidos en los expedientes médicos.
Normalmente, la CRO o el promotor preparan un plan de monitorización en el que se especifica la frecuencia de las visitas y los datos concretos que deben verificarse. En los ensayos clínicos oncológicos de fase 1, los datos de seguridad del fármaco deben revisarse de forma rigurosa, por lo que los hospitales suelen recibir visitas al menos cada dos meses.
Las visitas de monitorización las realizan los CRA y suponen un esfuerzo que engloba la programación, la preparación, el viaje, la visita en sí, un informe posterior a la visita y el seguimiento hasta que se resuelvan los problemas.
Coste total de la monitorización presencial: 44.770 €
Gestión de la seguridad de medicamentos
La seguridad de los medicamentos es fundamental en los ensayos clínicos de fase 1 ya que el objetivo principal de esta fase es garantizar que un fármaco sea inocuo. Además, se determina la dosis más adecuada para administrar en los ensayos de fase 2.
La gestión de la seguridad de los medicamentos —también conocida como farmacovigilancia— implica el desarrollo de un plan de seguridad de los medicamentos, la gestión y la notificación de acontecimientos adversos graves, así como la redacción y la distribución de los informes anuales sobre la seguridad, entre otras tareas.
Coste total de la gestión de la seguridad de medicamentos: 5.720 €
Apoyo en la logística de medicamentos
Los procedimientos de logística de fármacos pretenden garantizar que el fármaco del estudio se suministre adecuadamente por el promotor, se almacene en los centros y esté bien documentado en caso de haber auditorías o inspecciones.
Las CRO suelen ayudar a desarrollar un plan de logística de medicamentos y a coordinar los envíos de los fármacos a los centros en coordinación con distribuidoras de fármacos. Esta tarea puede incluir la supervisión de las destrucciones y devoluciones de medicamentos. La CRO también está en contacto con los servicios de farmacia de los hospitales para verificar la disponibilidad de fármacos.
Coste total del apoyo en la logística de medicamentos: 4.565 €
Logística de muestras biológicas
La gestión de las muestras biológicas es muy importante en los ensayos clínicos oncológicos, pero aún más crítica en los estudios de fase 1 que incluyen extracciones de muestras de sangre para análisis farmacocinéticos (PK).
La CRO del estudio contribuye a la elaboración de manuales de gestión de muestras biológicas y a la coordinación del envío de muestras tumorales y/o sanguíneas desde los hospitales a los laboratorios centrales.
Coste total de la logística de muestras biológicas: 2,530 €
Logística de suministros
En estrecha relación con la gestión de muestras biológicas, las CRO también ayudan en las tareas de gestión de suministros.
Esto puede conllevar el desarrollo de un plan de suministros (contenedores de muestras biológicas, kits de laboratorio, equipos), la preparación inicial y el envío a los centros, y el seguimiento y el reabastecimiento continuos.
Este apartado no contempla el coste real de los contenedores, kits y equipos como tal ya que se detallan en la sección costes indirectos que figura más adelante.
Coste total de la logística de suministros: 2.970 €
Redacción científico-médica o medical writing
Las CRO ayudan a los promotores a redactar los documentos importantes que se utilizan en los ensayos clínicos. Tres de los documentos esenciales son el protocolo del estudio, la hoja de información al paciente/consentimiento informado y el informe final del estudio clínico (CSR, por sus siglas en inglés de clinical study report). La CRO proporcionará personal especializado para elaborar estos documentos.
Coste total del medical writing: 8.160 €
Cierre
Cuando finaliza el ensayo clínico, los CRA designados por el promotor deben realizar visitas de cierre presenciales, que consisten en visitas al hospital para asegurarse de que toda la información y los archivos del estudio están en su sitio, y debidamente cumplimentados y firmados.
Una visita de cierre implica la programación, la preparación, el desplazamiento, la visita en sí, el informe posterior a la visita y el seguimiento de la misma. Todo el trabajo que conlleva una visita de cierre puede requerir unas 21 horas, con un coste de casi 1.155 euros por visita.
Coste total del cierre: 4.620 €
Gestión del proyecto
El papel del gestor del proyecto es esencial para el correcto desarrollo de un ensayo oncológico de fase 1. Este se encarga de coordinar y supervisar el estudio clínico y se asegura de que los hitos se completan dentro de los plazos y el presupuesto acordados.
Los gestores elaboran el plan global del proyecto que especifica los plazos, los hitos y la estructura de trabajo. Además, mantienen reuniones internas semanales con el equipo de la CRO y reuniones periódicas de actualización con el promotor.
Asimismo, ellos dirigen el estudio clínico desde un punto de vista financiero, puesto que supervisan los costes del estudio a la vez que ponen en conocimiento de sus superiores cualquier problema operativo que surja y proporcionan soluciones. Aparte de todo lo anterior, también responden a todas las consultas del promotor y en un plazo razonable.
Por último, los gestores de proyectos pueden redactar y distribuir boletines informativos sobre el estudio, revisar la iniciación del centro, realizar visitas de monitorización periódicas y elaborar informes de las visitas de cierre.
Coste total de la gestión del proyecto: 69.300 €
Gestión de archivos y documentos del estudio
Todo ensayo clínico requiere una importante gestión de archivos y documentos. Los asistentes de ensayos clínicos (CTA, por sus siglas en inglés de Clinical Trial Assistants) son el personal de la CRO encargado de gestionar la documentación.
Por ejemplo, preparan el archivo del investigador del centro (ISF, por sus siglas en inglés de Investigator Site File) y el archivo del servicio de farmacia del centro (PSF, por sus siglas en inglés de Pharmacy Site File), que luego se envían a los centros. También se encargan del mantenimiento del archivo maestro electrónico del ensayo (eTMF, por sus siglas en inglés de Electronic Trial Master File) durante todo el estudio, y realizan una conciliación final del eTMF para garantizar la integridad y calidad de los documentos al final del ensayo.
Coste total de la gestión de archivos y documentos del estudio: 10.560 €
Gestión de datos
Muchas CRO disponen de personal dedicado a la gestión de datos para ayudar a los promotores de los ensayos a manejar los datos.
Las tareas de gestión de datos engloban el desarrollo de un plan de gestión de datos (DMP, por sus siglas en inglés de Data Management Plan), un plan de validación de datos (DVP, por sus siglas en inglés de Data Validation Plan), la redacción de las especificaciones de la herramienta electrónica de recogida de datos (EDC, por sus siglas en inglés de Electronic Data Capture), el desarrollo de las directrices de cumplimentación de la EDC y la implementación del sistema EDC que comprende las pruebas de su correcto funcionamiento, y la validación.
Además, los gestores de datos forman al personal de los centros en el uso del EDC, desarrollan informes personalizados sobre el estado de los datos y llevan a cabo revisiones y depuración de datos (identificación de incidencias y seguimiento hasta su resolución, entre otros).
Coste total de la gestión de datos: 22.500 €
Programación estadística
Los programadores estadísticos desempeñan un papel clave en el manejo, procesamiento y análisis de los datos del ensayo clínico.
Se encargan del plan de análisis estadístico (SAP, por sus siglas en inglés de Statistical Analysis Plan) y, mediante lenguajes de programación como SAS, elaboran una serie de tablas, figuras y listados (TFL) para mostrar los resultados del estudio.
El trabajo de los programadores estadísticos también engloba el uso de los estándares SDTM (Study Data Tabulation Model) y ADaM (Analysis Data Model) para preparar, analizar y presentar los datos de acuerdo con los requisitos de la FDA.
Coste total de la programación estadística: 66.840 €
Control de calidad
La realización de ensayos clínicos requiere tareas de control de calidad para garantizar que el estudio se lleva a cabo de acuerdo con las especificaciones del protocolo y las Buenas Prácticas Clínicas (BPC). Los gestores de calidad desempeñan la revisión y la gestión de las desviaciones del protocolo, y asisten a las auditorías del promotor y a las inspecciones reglamentarias.
Coste total del control de calidad: 4.920 €
Sumando todos los servicios de la CRO descritos anteriormente, el importe total del presupuesto de la CRO asciende a 292.225 euros.
Sección de costes indirectos
Además de los servicios directos de la CRO, el presupuesto descrito en este artículo contempla los siguientes apartados de costes indirectos (productos y servicios prestados por terceros):
- Póliza de seguro del ensayo: 6.000 €
- El envío de archivos físicos a los centros: 120 €
- El envío de contratos físicos a/desde los centros: 60 €
- El envío de muestras tumorales desde los centros a los laboratorios centrales: 225 €
- El envío de muestras de sangre congelada a los laboratorios centrales: 2.400 €
- Tubos de sangre y paquetes de envío: 900 €
- Material de oficina: 500 €
- Pagos del promotor a los centros (para cubrir las pruebas médicas): 120.000 € (8.000 € por paciente)
- Tasas de evaluación del comité ético (presentación inicial): 2.500 €
- Tasas de evaluación del comité ético (enmiendas): 2.000 €
- Honorarios de gestión de contratos: 6.000 €
- Tasas de evaluación de la autoridad reguladora: 4.400 €
- Visitas de monitorización habitual en el centro (costes de viaje): 6.840 €
- Visitas de cierre en el centro (costes de viaje): 720 €
- Sistema EDC (licencia y servidor): 16.800 €
- Sistema IRT para la gestión de fármacos (licencia y servidor). 9.600 €
- Archivo Maestro del Ensayo electrónico (eTMF) (licencia y servidor): 9.600 €.
- La plataforma de farmacovigilancia (licencia y servidor): 7.200 €
- Distribuidora de medicamentos para etiquetar, almacenar y distribuir los medicamentos: 22.500 €
El total de todos los costes indirectos es de 218.365 €.
Resumen del presupuesto total
El total del presupuesto de la CRO descrita en este artículo, para un ensayo clínico oncológico de fase 1 en España, es de 510.590 euros.
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Sofpromed es una CRO especializada en la gestión de ensayos clínicos oncológicos de fase 1 en Europa y, más concretamente, en España.
